Cấu trúc và chức năng của các phân tử MHC

Các phân tử MHC là các protein trên màng của các tế bào trình diện kháng nguyên có vai trò trình diện các peptide kháng nguyên để cho các tế bào lympho T nhận diện. Phức hợp gene hoà hợp mô chủ yếu lần đầu tiên được phát hiện ra như là locus gene có vai trò chính quyết định việc chấp nhận hay loại bỏ của các mô ghép từ cá thể này sang cá thể khác. Các cá thể có locus MHC giống hệt nhau (các động vật thuần chủng hoặc các cặp sinh đôi cùng trứng) sẽ chấp nhận mảnh ghép của nhau còn các cá thể có các locus MHC khác nhau thì sẽ thải bỏ các mảnh ghép của nhau. Để thống nhất về thuật ngữ chúng ta qui ước tên gọi phức hợp MHC ám chỉ phức hợp gene còn phân tử MHC là chỉ các phân tử protein do các gene của phức hợp MHC mã hoá. Tuy nhiên thải ghép lại không phải là một hiện tượng sinh học diễn ra trong tự nhiên và như vậy các gene trong phức hợp MHC và các phân tử mà các gene này mã hoá chắc chắn đã không tiến hoá chỉ để thải ghép. Ngày nay người ta đã biết rằng chức năng sinh lý của các phân tử MHC là trình diện các peptide có nguồn gốc từ các kháng nguyên protein để cho các tế bào lympho T đặc hiệu với peptide kháng nguyên ấy nhận diện. Chức năng này cắt nghĩa cho hiện tượng các tế bào T nhận diện kháng nguyên trong giới hạn của phân tử MHC.

5

Các gene trong lucus gene hoà hợp mô chủ yếu (phức hợp MHC)

Locus MHC là một tập hợp các gene thấy ở tất cả các động vật có vú. Ở người các phân tử MHC được gọi là các kháng nguyên bạch cầu của người (human leukocyte antigen – viết tắt là HLA) do các phân tử này lần đầu tiên được phát hiện như những kháng nguyên trên các tế bào bạch cầu khi thử với các kháng thể đặc hiệu. Các gene mã hoá những phân tử này tạo thành locus MHC. Trong tất cả các loài thì locus MHC có hai nhóm gene rất đa kiểu hình được gọi là các gene MHC lớp I và lớp II. Các gene này lần lượt mã hoá cho các phân tử MHC lớp I và lớp II có chức năng trình diện các peptide cho các tế bào T nhận diện chúng. Ngoài các gene đa kiểu hình thì locus MHC còn chứa rất nhiều gene không đa kiểu hình. Một số gene thuộc nhóm này mã hoá cho các protein liên quan đến quá trình trình diện kháng nguyên còn một số khác thì mã hoá cho các protein mà cho đến nay người ta vẫn chưa rõ chức năng của chúng.

Các phân tử MHC lớp I và lớp II là các protein trên màng tế bào. Ở đầu N tận của mỗi phân tử protein này đều có chứa một rãnh gắn peptide (peptide-binding cleft). Mặc dù thành phần chi tiết của các phân tử MHC lớp I khác với phân tử MHC lớp II nhưng về cấu trúc tổng thể thì chúng rất giống nhau (Hình 8.7). Mỗi phân tử MHC lớp I có một chuỗi a gắn không đồng hoá trị vào một phân tử b2-microglobulin. Phân tử b2-microglobulin được mã hoá bởi một gene nằm ngoài phức hợp MHC. Các lãnh vực a1 và a2 ở đầu N tận của chuỗi a của phân tử MHC lớp I tạo nên một rãnh gắn peptide có kích thước đủ lớn để có thể tiếp nhận các peptide có kích thước từ 8 đến 11 acid amine. Đáy của rãnh gắn kháng nguyên là vùng gắn peptide để trình diện cho các tế bào lympho T còn thành bên và mép trên của rãnh là những vùng tiếp xúc với thụ thể của tế bào T (các thụ thể của tế bào T cũng tiếp xúc với một phần peptide được trình diện – xem hình 8.1). Các gốc đa kiểu hình của phân tử MHC lớp I (tức là các acid amine thay đổi khác nhau giữa các phân tử MHC của các cá thể khác nhau) nằm chính trong các lãnh vực a1 và a2 của chuỗi a. Một vài gốc trong số các gốc đa kiểu hình này tạo nên những thay đổi ở đáy của rãnh gắn peptide và như vậy ảnh hưởng đến khả năng gắn peptide của các phân tử MHC khác nhau. Các gốc đa kiểu hình khác thì tạo nên những thay đổi ở trên mép của các rãnh và như vậy ảnh hưởng đến việc nhận diện bởi các tế bào T. Lãnh vực a3 thì không thay đổi và vùng này có chứa vị trí kết hợp của phân tử CD8, một đồng thụ thể của tế bào T. Như sẽ trình bầy trong chương 11, quá trình hoạt hoá tế bào T cần có hai sự kiện diễn ra đồng thời đó là thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên nhận diện peptide kháng nguyên do phân tử MHC trình diện và đồng thụ thể của tế bào T (phân tử CD4 hoặc CD8) nhận diện phân tử MHC. Bằng cách đó thì các tế bào TCD8+ chỉ đáp ứng với các peptide kháng nguyên do các phân tử MHC lớp I trình diện vì chỉ có phân tử CD8 mới nhận diện được phân tử MHC lớp I.

6

Cấu trúc của các phân tử MHC lớp I và lớp II

Mỗi phân tử MHC lớp II gồm có 2 chuỗi là các chuỗi a và chuỗi b. Những vùng ở đầu N tận của hai chuỗi này (tức là các lãnh vực a1 và b1) có chứa các gốc đa kiểu hình và tạo nên rãnh gắn peptide có kích thước đủ để tiếp

p nhận các peptide có kích thước từ 10 đến 30 acid amine. Lãnh vực không đa kiểu hình b2 thì chứa vị trí kết hợp của phân tử đồng thụ thể của tế bào T là CD4. Do CD4 chỉ gắn với các phân tử MHC lớp II nên các tế bào TCD4+ chỉ đáp ứng với các peptide được trình diện bởi các phân tử MHC lớp II.

Liệt kê một số đặc điểm quan trọng của các gene và phân tử MHC liên quan đến chức năng bình thường của các phân tử này.


 Một số đặc điểm quan trọng của các gene và phân tử MHC

 

Đặc điểm

Tầm quan trọng

Biểu hiện đồng trội:

Các allele của mỗi gene MHC của cả bố lẫn mẹ đều được biểu hiện

Tăng số lượng các phân tử MHC khác nhau để có thể trình diện các peptide cho các tế bào TCác gene đa kiểu hình:

Trong một quần thể có rất nhiều allele khác nhau

Bảo đảm cho các cá thể khác nhau có khả năng trình diện và đáp ứng với các peptide của vi sinh vật khác nhauLoại tế bào biểu lộ MHC:

Lớp II: Các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp, đại thực bào, các tế bào B

Lớp I: Tất cả các tế bào có nhân

Các tế bào lympho T hỗ trợ CD4+tương tác với các tế bào có tua, các đại thực bào và các lympho B

Các lympho T gây độc CD8+ có thể giết bất kỳ tế bào có nhân nào bị nhiễm virus

7

Các gene MHC là các gene đồng trội có nghĩa là các allele di truyền từ bố và mẹ được biểu hiện như nhau. Ở người, do có ba gene lớp I đa kiểu hình là các gene HLA-A, HLA-B, và HLA-C nên mỗi cá thể sẽ thừa hưởng một tập hợp các gene này từ người bố và một tập hợp từ người mẹ. Mỗi tế bào của cá thể đó có thể biểu lộ sáu phân tử MHC lớp I khác nhau. Cũng có ba nhóm gene lớp II đa kiểu hình là các gene HLA-DR, HLA-DQ, và HLA-DP, nhưng trong trường hợp này thì cả chuỗi a và chuỗi b đều là đa kiểu hình và chuỗi ađược mã hoá từ một allele có thể kết hợp với chuỗi b do một allele khác mã hoá. Khiểu pha trộn như vậy có thể tạo ra một số phân tử MHC lớp II “lai” và vì thế có thể có tới 10 đến 20 phân tử MHC lớp II khác nhau.

Các gene MHC là các gene rất đa kiểu hình có nghĩa là có rất nhiều allele khác nhau trong các cá thể khác nhau trong cùng một quần thể. Tính đa kiểu hình này có thể lớn đến mức mà không hề có hai cá thể trong một quần thể không thuần chủng có các gene và phân tử MHC giống hệt nhau. Do các gốc đa kiểu hình quyết định các peptide nào sẽ được các phân tử MHC nào giới thiệu, vì thế sự tồn tại của nhiều allele sẽ bảo đảm rằng trong một quần thể thì luôn luôn có một số thành viên có khả năng trình diện được kháng nguyên protein của bất kỳ một vi sinh vật nào. Điều này cho thấy rằng sự tiến hoá về tính đa kiểu hình của MHC đã bảo đảm cho mỗi quần thể không bị thất bại trước một loại vi sinh vật mới xuất hiện hoặc vi sinh vật cũ nhưng đã đột biến các protein của chúng. Lý do là vì trong một quần thể thì ít nhất sẽ có một vài cá thể có thể tạo ra được các đáp ứng miễn dịch hiệu quả chống lại các kháng nguyên peptide của các vi sinh vật mới xuất hiện hoặc mới đột biến. Các phân tử MHC được mã hoá bởi các trình tự ADN di truyền và các biến thể (tạo nên tính đa kiểu hình) chứ không được tạo ra do tái tổ hợp gene như trường hợp các thụ thể dành cho kháng nguyên được trình bầy trong chương 10.

8

Cách thức gắn của peptide vào các phân tử MHC

Các phân tử MHC lớp I có ở trên tất cả các tế bào có nhân của cơ thể còn các phân tử MHC lớp II thì chủ yếu chỉ có trên các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp (như các tế bào có tua), trên các đại thực bào và các tế bào lympho B. Ý nghĩa sinh lý của sự biểu lộ khác biệt một cách lạ thường các phân tử MHC như vậy sẽ được trình bầy trong phần tiếp theo của chương này.

Đặc điểm của các gene và các phân tử MHC

Đặc điểm

Tầm quan trọng

Tại một thời điểm mỗi phân tử MHC chỉ trình diện một peptide Mỗi tế bào T đáp ứng với một peptide riêng biệt được gắn vào phân tử MHC

Các peptide được tiếp nhận trong quá trình lắp ráp bên trong các tế bàoCác phân tử MHC lớp I và lớp II trình diện các peptide từ những khoang khác nhau của tế bào

Ái lực thấp, tính đặc hiệu rộngNhiều peptide khác nhau có thể bám được vào cùng một phân tử MHC

Tốc độ tách rời rất thấpPhân tử MHC trình diện peptide trong thời gian đủ dài để cho tế bào T có thể định vị được peptide

Cần gắn với peptide thì phân tử MHC mới có tính ổn địnhChỉ có các phân tử MHC tham gia trình diện peptide mới được biểu lộ ra bề mặt tế bào để cho tế bào T nhận diện

Các phân tử MHC chỉ gắn với các peptideCác tế bào T hoạt động trong giới hạn bởi phân tử MHC chỉ đáp ứng với các kháng nguyên có bản chất là protein chứ không đáp ứng với các hoá chất khác

 

9

Các rãnh gắn kháng nguyên của các phân tử MHC gắn các peptide có nguồn gốc từ các kháng nguyên protein và trình diện các peptide này cho các tế bào T nhận diện (Hình 8.9). Đáy của rãnh gắn peptide của hầu hết các phân tử MHC đều có các “túi” (pocket). Các chuỗi bên của các acid amine của peptide kháng nguyên sẽ “chui” vào các túi này và có tác dụng giữ cho peptide được neo đậu trong rãnh gắn peptide. Các chuỗi bên dùng để neo đậu peptide ấy còn được gọi là các gốc neo đậu (anchor residure). Các peptide đã được neo đậu bằng các gốc neo đậu rồi còn có các gốc khác hướng lên trên và chính các gốc này sẽ được nhận diện bởi các thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên.

Tại một thời điểm thì mỗi phân tử MHC chỉ có thể trình diện được một peptide vì chúng chỉ có một rãnh gắn peptide, nhưng mỗi phân tử MHC lại có thể trình diện nhiều loại peptide khác nhau miễn là các “túi” của phân tử MHC có thể tiếp nhận được các gốc neo đậu của peptide. Chỉ có một hoặc hai gốc của phân tử peptide là nằm trong rãnh gắn peptide của phân tử MHC và vì thế các phân tử MHC được cho là có tính đặc hiệu khá “rộng” đối với các peptide mà chúng gắn vào. Mỗi phân tử MHC có thể gắn được với nhiều nhưng không phải là với tất cả các peptide khác nhau. Rõ ràng đây là đặc điểm mấu chốt bởi mỗi cá thể chỉ có vài loại phân tử MHC khác nhau nhưng lại phải trình diện một số lượng vô số các kháng nguyên khác nhau. Ngoại trừ một vài ngoại lệ còn lại thì các phân tử MHC chỉ gắn với các peptide mà không gắn với các loại kháng nguyên khác. Chính vì lý do đó mà các tế bào lympho TCD4+ và TCD8+ nhận diện kháng nguyên trong giới hạn của phân tử MHC chỉ có thể nhận diện và đáp ứng được với các kháng nguyên có bản chất là protein (nguồn tự nhiên cung cấp các peptide). Các peptide gắn vào phân tử MHC với một ái lực thấp. Mặc dù có ái lực thấp nhưng trong dung dịch tương tác này lại có tốc độ tách hai phân tử ra khỏi nhau (off-rate) rất chậm, kéo dài tới hàng giờ thậm chí hàng ngày. Việc đòi hỏi chỉ cần ái lực thấp là để đảm bảo cho tương tác này có chút “dễ dãi” về cấu trúc, giúp cho nhiều peptide khác nhau có thể gắn được vào cùng một phân tử MHC. Tốc độ tách rời chậm là để bảo đảm cho một khi phân tử MHC đã “tóm” được peptide thì nó sẽ trình diện peptide này trong một thời gian dài, tạo cơ hội cao nhất cho các tế bào T tìm kiếm peptide đó để khởi động đáp ứng của mình.

Các phân tử MHC thu lượm các peptide trong quá trình chúng được sinh tổng hợp và lắp ghép lại với nhau bên trong tế bào. Vì thế các phân tử MHC trình diện các peptide có nguồn gốc từ các vi sinh vật tồn tại bên trong các tế bào của túc chủ. Đây là lý do tại sao các tế bào lympho T nhận diện được các vi sinh vật bên trong các tế bào và trở thành nhân vật chính trong đáp ứng miễn dịch chống các vi sinh vật nội bào. Các phân tử MHC lớp I tiếp nhận các peptide có nguồn gốc từ các protein tự do trong bào tương còn các phân tử MHC lớp II thì tiếp nhận các peptide có nguồn gốc từ các protein chứa trong các bọng bên trong tế bào. Cơ chế và tầm quan trọng của các quá trình này sẽ được đề cập trong phần tiếp theo của chương này. Chỉ có các phân tử MHC đã tiếp nhận peptide mới được phô bầy trên bề mặt tế bào một cách ổn định. Lý do là vì hai chuỗi của mỗi phân tử MHC phải được lắp ráp lại với nhau và phải có peptide gắn vào nữa mới tạo ra được một cấu trúc có tính ổn định để tồn tại, còn các phân tử MHC không có peptide gắn vào sẽ không có tính ổn định và bị loại bỏ ngay bên trong các tế bào. Yêu cầu cần phải có peptide gắn vào để bảo đảm cho có các phân tử MHC “được việc” (tức là các phân tử có trình diện peptide) mới được bộc lộ trên bề mặt tế bào để cho các tế bào T nhận diện.

Ở mỗi cá thể thì các phân tử MHC có thể trình diện các peptide có nguồn gốc ngoại lai (ví dụ như các vi sinh vật hoặc các protein lạ) cũng như các peptide có nguồn gốc từ chính các protein của cá thể ấy. Việc phân tử MHC không phân biệt được “địch-ta” hay “lạ-quen” (có tài liệu dùng là “ngã và bất ngã”) như vậy đặt ra hai câu hỏi. Thứ nhất, tại mỗi thời điểm số lượng các protein của cơ thể nhiều hơn rất nhiều so với các protein của vi sinh vật, vậy tại sao các phân tử MHC sau khi đã được lắp ráp hoàn chỉnh lại thường không gắn với các peptide của cơ thể mà cũng không có khả năng trình diện được kháng nguyên lạ? Câu trả lời dường như là các phân tử MHC mới luôn luôn được sinh tổng hợp ra và sẵn sàng tiếp nhận các peptide và các phân tử MHC này cũng dễ dàng thâu tóm bất kỳ peptide nào có mặt trong tế bào. Ngoài ra mỗi tế bào T có thể cũng chỉ cần nhận diện một peptide được trình diện bởi phân tử MHC với tần suất rất thấp chỉ khoảng 0.1% đến 1% trong tổng số khoảng 100.000 phân tử MHC trên một tế bào trình diện kháng nguyên. Do vậy mà ngay cả khi chỉ có rất ít phân tử MHC trình diện một peptide thì cũng đủ để khởi động một đáp ứng miễn dịch. Câu hỏi thứ hai là, nếu các phân tử MHC thường xuyên trình diện các peptide của cơ thể thì tại sao chúng ta lại không có những đáp ứng miễn dịch chống lại những kháng nguyên của chính bản thân cơ thể chúng ta hay còn gọi là các đáp ứng tự miễn dịch? Câu trả lời là các tế bào T đặc hiệu với các kháng nguyên của cơ thể (các tự kháng nguyên) thường sẽ bị tiêu diệt hoặc bất hoạt (quá trình này sẽ được trình bầy chi tiết trong phần dung nạp miễn dịch và bệnh tự miễn). Mặc dù người ta còn có vẻ như chưa chắc chắn lắm về việc các phân tử MHC trình diện các peptide của bản thân, thực ra đây là mấu chốt của chức năng kiểm soát bình thường của các tế bào T. Các tế bào T thường tuần tiễu khắp cơ thể để tìm kiếm các peptide đã được gắn với các phân tử MHC, chúng không phản ứng với các peptide có nguồn gốc từ các protein của cơ thể nhưng chúng có thể đáp ứng lại với số lượng ít ỏi các peptide của vi sinh vật.

Như vậy chúng ta đã biết các phân tử MHC có khả năng trình diện các peptide chứ không phải cả phân tử kháng nguyên protein nguyên vẹn của vi sinh vật. Vậy phải có những cơ chế nào đó để chuyển các protein thường có trong tự nhiên thành các peptide để từ đó các peptide có thể gắn vào với phân tử MHC. Sự chuyển đổi các protein thành các peptide như vậy diễn ra trong một quá trình được gọi là xử lý hay chế biến kháng nguyên (antigen processing) sẽ được mô tả dưới đây.

Bai thuoc nam lanh tinh hay dieu tri benh tri va benh tieu duong tai nha thuoc nam An duoc!

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

*

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>